« Une nouvelle façon dont la biologie fonctionne »: les signaux nerveux peuvent être modulés par des molécules à image miroir

« Une nouvelle façon dont la biologie fonctionne »: les signaux nerveux peuvent être modulés par des molécules à image miroir

résumé: Les chercheurs ont découvert que la canalisation d’un seul acide aminé dans une limace marine peut déterminer quels récepteurs neuronaux sont activés, conduisant à différents types d’activités neuronales. Cette découverte met en lumière la façon dont le cerveau peut réguler la communication entre les cellules de différentes manières.

source: Université du Nebraska Lincoln

Avec l’aide de quelques limaces de mer, des chimistes de l’Université du Nebraska-Lincoln ont découvert que l’une des plus petites modifications imaginables d’une biomolécule peut conduire à l’un des plus grands résultats imaginables : diriger l’activation des neurones.

Leur découverte est venue de l’étude des peptides, qui sont de courtes chaînes d’acides aminés qui peuvent transmettre des signaux entre les cellules, y compris les neurones, tout en peuplant le système nerveux central et la circulation sanguine de la plupart des animaux.

Comme beaucoup d’autres molécules, un acide aminé dans un peptide peut adopter l’une des deux formes qui présentent les mêmes atomes, avec la même connectivité, mais dans des directions d’image miroir : L et D.

Les chimistes considèrent souvent ces deux directions comme la main gauche et la main droite d’une molécule. L’orientation L est la plus courante dans les peptides, dans la mesure où elle est considérée comme la valeur par défaut. Mais lorsque les enzymes transforment un L en un D, ​​un retournement apparemment simple peut transformer, par exemple, une molécule potentiellement thérapeutique en une molécule toxique, ou vice versa.

Maintenant, les chimistes Husker James Checco, Baba Yussif et Cole Blasing ont révélé un rôle entièrement nouveau pour cette inversion moléculaire. Pour la première fois, l’équipe a montré que l’orientation d’un seul acide aminé – dans ce cas, l’un des dizaines trouvés dans un neuropeptide de limace de mer – peut dicter la probabilité que le peptide active le récepteur d’un neurone par rapport à un autre.

Étant donné que différents types de récepteurs sont responsables de différentes activités neuronales, les résultats indiquent un autre moyen par lequel le cerveau ou le système nerveux pourrait réguler les connexions labyrinthiques vitales entre ses cellules.

« Nous avons découvert une nouvelle façon dont la biologie fonctionne », a déclaré Chico, professeur adjoint de chimie au Nebraska. « C’est la façon naturelle d’aider à s’assurer que le peptide entre dans une voie de signalisation plutôt que dans l’autre. En savoir plus sur cette biologie nous aidera à en tirer parti dans de futures applications. »

L’intérêt de Checco pour la signalisation des neuropeptides remonte à son époque de chercheur postdoctoral, lorsqu’il est tombé sur la première étude montrant la preuve d’un peptide avec un acide aminé D qui active les récepteurs neuronaux chez les limaces de mer. Ce récepteur particulier ne répondait au peptide que lorsqu’il contenait un acide aminé D, faisant basculer son L vers D comme un interrupteur marche/arrêt.

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En fin de compte, Checco lui-même définirait un second avenir de ce type. Contrairement à celui qui l’avait initialement intrigué, le récepteur Checco répondait à la fois à un peptide contenant tous les acides aminés L et au même peptide avec D.

Mais le récepteur était également plus sensible à l’ensemble du peptide L, s’activant lorsqu’il était introduit à des concentrations plus faibles que son homologue contenant du D. Au lieu d’un interrupteur marche/arrêt, Checco semble avoir trouvé quelque chose de plus proche d’un gradateur.

« Nous nous demandons: est-ce toute l’histoire? » dit Checo. « Que se passe-t-il vraiment ? Pourquoi fabriquer cette molécule D si elle active moins bien le récepteur ? »

Les dernières découvertes de l’équipe, détaillées dans le journal Actes de l’Académie nationale des sciences, Indice de réponse inspiré d’une hypothèse. L’équipe a peut-être pensé qu’il existe d’autres récepteurs dans la limace de mer qui sont sensibles à ce peptide contenant du D. Si tel est le cas, certains de ces récepteurs peuvent y avoir répondu différemment.

Youssef, doctorant en chimie, s’est mis au travail à la recherche de récepteurs de limaces de mer dont les schémas génétiques étaient similaires à ceux découverts par Checco. Il a finalement réduit la liste des candidats, que l’équipe a ensuite clonés et a pu exprimer dans des cellules avant de les introduire dans le même peptide contenant du D qu’auparavant.

L’un des récepteurs a répondu. Mais ce récepteur – dans une performance d’image miroir du Checco original – a bien mieux répondu au peptide contenant D qu’à son homologue de type L.

« Vous pouvez voir un changement très intéressant », a déclaré Chico, « où D est maintenant, en fait, beaucoup plus puissant que L pour activer ce nouveau récepteur. »

En fait, l’équipe s’est rendu compte que la direction de cet acide aminé simple dirigeait le peptide pour activer un récepteur ou l’autre. Dans son état L complet, le neurotransmetteur favorisait l’origine Checco. Lorsque le L s’est transformé en D, en revanche, il est allé au nouveau candidat de Joseph à la place.

Le système nerveux central s’appuie sur différents types de neurotransmetteurs pour envoyer différents signaux à différents récepteurs, dont les plus connus sont la dopamine et la sérotonine. Compte tenu de l’extrême complexité et de la subtilité de la signalisation chez de nombreux animaux, Checco a déclaré qu’il était logique qu’ils développent des moyens tout aussi sophistiqués pour affiner les signaux envoyés même par un seul neuropeptide.

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« Ces types de processus de communication doivent être très, très structurés », a déclaré Chico. « Vous devez fabriquer la bonne molécule. Elle doit être libérée au bon moment. Elle doit être libérée au bon endroit. En fait, elle doit se dégrader en un certain temps, vous n’avez donc pas trop de signaux. »

Il a dit: « Donc, vous avez tous ces règlements, et maintenant c’est un tout nouveau niveau. »

« Nous avons découvert une nouvelle façon dont la biologie fonctionne », a déclaré Chico, professeur adjoint de chimie au Nebraska. L’image est dans le domaine public

Malheureusement pour Checco et d’autres comme lui, il est difficile d’identifier les peptides d’acides aminés D d’origine naturelle à l’aide de dispositifs facilement disponibles dans la plupart des laboratoires. Il soupçonne que c’est l’une des raisons, du moins à ce jour, qu’aucun peptide contenant du D n’ait été trouvé chez l’homme. Il soupçonne également que cela va changer – et quand cela se produira, cela pourrait aider les chercheurs à mieux comprendre la fonction et le dysfonctionnement des signaux liés à la maladie dans le cerveau.

« Je pense qu’il est probable que nous trouverons des peptides avec ce type de modification chez l’homme », a déclaré Chico. Ceci ouvre potentiellement de nouvelles voies thérapeutiques par rapport à cet objectif précis. En savoir plus sur le fonctionnement de ces choses pourrait être passionnant là-bas. »

Pendant ce temps, Checco, Yussif et Blasing, double majeure en biochimie et chimie, tentent de répondre à d’autres questions. Pour commencer, ils se demandent si les peptides contenant uniquement du L et du D, même ceux qui ont le même potentiel pour activer un récepteur, pourraient activer ce récepteur de différentes manières, avec des conséquences cellulaires différentes. Et la recherche de récepteurs ne s’arrêtera pas non plus.

« C’est l’un des systèmes récepteurs, mais il y en a d’autres », a déclaré Chico. «Je pense donc que nous voulons commencer à nous développer et à découvrir de nouveaux récepteurs pour davantage de ces peptides, afin d’avoir une vue d’ensemble de la manière dont cette modification affecte la signalisation et la fonction.

« Là où je veux vraiment faire avancer ce projet à long terme », a-t-il déclaré, « c’est d’avoir une meilleure idée, à travers toute la biologie, de ce que fait cette modification. »

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Le résumé a été créé avec discuter Technologie d’intelligence artificielle

À propos de cette actualité de la recherche en neurosciences

auteur: Scott Schrag
source: Université du Nebraska Lincoln
communication: Scott Schrag – Université du Nebraska-Lincoln
image: L’image est dans le domaine public

Recherche originale : Accès fermé.
« L’isomérisation des résidus d’acides aminés l à d intrinsèques module la sélectivité parmi les membres de la famille distincte des récepteurs neuropeptidiques.Par James Chico et al. PNAS


un résumé

L’isomérisation des résidus d’acides aminés l à d intrinsèques module la sélectivité parmi les membres de la famille distincte des récepteurs neuropeptidiques.

L’isomérisation l à d des résidus d’acides aminés des neuropeptides est une modification post-traductionnelle non étudiée trouvée chez les animaux dans de nombreux phylums. Malgré son importance physiologique, peu d’informations sont disponibles concernant l’effet de l’isomérisation de l’auto-peptide sur la reconnaissance et l’activation des récepteurs. En conséquence, les rôles complets que joue l’isomérie peptidique en biologie sont mal compris.

Ici, nous définissons que Application Le système de signalisation du peptide associé à la latotropine (ATRP) utilise une isomérisation des résidus l à d d’un seul résidu d’acide aminé dans un ligand neuropeptide pour moduler la sélectivité entre deux récepteurs couplés aux protéines G (GPCR).

Nous avons d’abord identifié un nouveau récepteur ATRP sélectif pour l’isoforme D2-ATRP, qui porte un seul résidu d-phénylalanine en position 2. À l’aide d’expériences d’activation de récepteurs cellulaires, nous avons ensuite caractérisé la sélectivité connue des stéréoisomères du récepteur ATRP pour les deux diastéréoisomères endogènes. de l’ATRP, ainsi que des peptides Homologue toxique d’un prédateur carnivore.

Nous avons constaté que le système ATRP affichait une double signalisation à travers les deux GαF et Gas voies, et chaque récepteur a été sélectivement activé par un diastéréoisomère de ligand naturel plutôt que par l’autre. Dans l’ensemble, nos résultats donnent un aperçu d’un mécanisme inexploré par lequel la nature régule la communication intercellulaire.

Compte tenu des défis liés à la détection de l’isomérisation des résidus l à d à partir de mélanges complexes de novo et à l’identification de récepteurs pour de nouveaux neuropeptides, il est probable que d’autres systèmes de récepteurs de neuropeptides utiliseront également des changements de stéréochimie pour moduler la sélectivité des récepteurs d’une manière similaire à celle-ci. . Découvrez ici.

Jacinthe Poulin

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