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Les organoïdes du cerveau humain révèlent comment la microglie se développe et fonctionne

Les organoïdes du cerveau humain révèlent comment la microglie se développe et fonctionne

résumé: Des chercheurs ont mis au point des organoïdes du cerveau humain qui contiennent de la microglie, les cellules immunitaires du cerveau. Ces organites permettent aux chercheurs d’étudier comment la microglie se développe et fonctionne dans un environnement plus réaliste que les modèles précédents.

Les chercheurs ont découvert que la microglie est affectée par l’environnement dans lequel elle se développe et qu’elle joue un rôle à la fois dans le développement et dans la maladie. Leurs découvertes pourraient conduire à de nouveaux traitements pour les troubles neurologiques.

Faits marquants:

  • Les microglies sont responsables de l’élimination des débris cellulaires et des agents pathogènes, et elles jouent également un rôle dans la neuroprotection.
  • Les chercheurs ont découvert que la microglie des personnes atteintes de troubles du spectre autistique était plus réactive aux dommages ou aux intrus.
  • Les chercheurs espèrent que leurs découvertes conduiront à de nouveaux traitements pour les troubles neurologiques tels que les troubles du spectre autistique et la maladie d’Alzheimer.

source: Institut Salik

Situées à la jonction du système immunitaire humain et du cerveau, les microglies sont des cellules immunitaires cérébrales spécialisées qui jouent un rôle important dans le développement et la maladie. Bien que l’importance des microglies soit indiscutable, leur modélisation et leur étude sont restées une tâche difficile.

Contrairement à certaines cellules humaines qui peuvent être étudiées ex vivo ou dans des modèles non humains, la microglie humaine est difficile à étudier lorsqu’elle est retirée d’un environnement de type cerveau humain.

Pour contourner cette barrière, les scientifiques de Salk ont ​​développé un modèle organoïde, une collection tridimensionnelle de cellules qui imite les caractéristiques des tissus humains. Ce modèle permet aux chercheurs d’étudier le développement et la fonction de la microglie pour la première fois dans des tissus vivants d’origine humaine.

De plus, les scientifiques ont examiné la microglie dérivée de patients d’enfants atteints d’un trouble du spectre autistique total (une condition dans laquelle la circonférence de la tête d’un nourrisson est supérieure à celle de 97 % des autres nourrissons) pour déterminer si l’environnement cérébral affectait la croissance d’une microglie plus réactive. .

Résultats publiés dans cellule le 11 mai 2023, soulignant l’importance de l’interaction des cellules immunitaires et du cerveau, améliorant la compréhension des maladies neurodégénératives et développementales, telles que les troubles du spectre autistique et la maladie d’Alzheimer.

« En dehors de l’environnement cérébral, la microglie perd presque toute fonction et signification », déclare le professeur Rusty Gage, auteur principal et titulaire de la chaire Vi et John Alder pour la recherche sur les maladies neurodégénératives liées à l’âge.

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« Nous savions que si nous trouvions un moyen de reproduire l’environnement du cerveau humain dans un organoïde afin d’étudier la microglie humaine, nous aurions enfin un outil pour examiner comment un cerveau sain et malade affecte la microglie, et de même, comment sain et les microglies malades affectent le cerveau. »

Les organelles sont apparues il y a près de 10 ans et sont devenues un outil omniprésent comblant le fossé entre les études cellulaires et humaines. Les organoïdes peuvent imiter la croissance humaine et l’organogenèse mieux que d’autres systèmes de laboratoire, permettant aux chercheurs d’étudier comment les médicaments ou les maladies affectent les cellules humaines dans un environnement plus réaliste.

Les organoïdes cérébraux sont généralement cultivés dans des boîtes de culture, mais les organoïdes sont structurellement et fonctionnellement limités par le manque d’angiogenèse, la courte durée de survie et l’incapacité à maintenir divers types de cellules (comme la microglie).

dit le co-premier auteur Abed Mansour, ancien chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Gage et maintenant professeur adjoint à l’Université hébraïque de Jérusalem.

« Ainsi, nous pouvons enfin fabriquer des organoïdes du cerveau humain qui possèdent toutes les caractéristiques nécessaires pour réguler la croissance, le comportement et la fonction de la microglie humaine. »

Contrairement aux modèles précédents, les chercheurs ont créé des organoïdes cérébraux humains contenant de la microglie Et un environnement semblable au cerveau humain, ce qui leur a finalement permis d’examiner les influences environnementales sur la microglie au cours du développement du cerveau.

Ils ont découvert qu’une protéine distincte appelée SALL1 est apparue dès onze semaines de développement et a servi à confirmer l’identité de la microglie et à promouvoir la fonction mature. De plus, ils ont découvert que des facteurs spécifiques à l’environnement cérébral, tels que les protéines TMEM119 et P2RY12, étaient nécessaires au fonctionnement de la microglie.

« Créer un modèle de cerveau humain capable de reproduire efficacement l’environnement du cerveau humain est très excitant », déclare le professeur agrégé Axel Nemerjan, un autre auteur de l’étude.

« Avec ce modèle, nous pouvons enfin étudier le fonctionnement de la microglie humaine dans l’environnement du cerveau humain. »

Au fur et à mesure que l’équipe en apprenait davantage sur la microglie, l’importance de la relation entre l’environnement cérébral et la microglie est devenue évidente, en particulier dans les scénarios de maladie.

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Le laboratoire a déjà examiné des neurones dérivés de personnes atteintes de troubles du spectre autistique et a découvert que leurs neurones se développent plus rapidement et ont des branches plus complexes que leurs homologues neuronaux.

Avec le nouveau modèle organoïde, l’équipe peut se demander si ces différences neuronales ont modifié l’environnement du cerveau et affecté la croissance de la microglie.

Pour ce faire, ils ont comparé la microglie dérivée d’échantillons de peau de trois individus atteints de troubles du spectre autistique macrocéphalie à trois individus névrosés atteints de macrocéphalie.

Les chercheurs ont découvert que les personnes atteintes de troubles du spectre autistique présentaient les différences neuronales que l’équipe avait précédemment observées et que la microglie était affectée par ces différences dans leur environnement de développement.

En raison de ce changement environnemental dépendant des neurones, la microglie est devenue plus réactive aux dommages ou aux intrus, une découverte qui peut expliquer l’inflammation cérébrale observée chez certaines personnes atteintes de troubles du spectre autistique.

Puisqu’il s’agissait d’une étude préliminaire avec un petit échantillon, l’équipe prévoit d’examiner plus de microglie d’autres personnes à l’avenir pour vérifier leurs résultats. Ils visent également à étendre leurs recherches à d’autres maladies du développement et neurodégénératives pour voir comment la microglie contribue à l’apparition de la maladie.

« Au lieu de démonter le cerveau, nous avons décidé de le construire nous-mêmes », explique le co-premier auteur Simon Schaefer, ancien chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Gage et maintenant professeur adjoint à l’Université technique de Munich.

« En construisant notre propre modèle mental, nous pouvons travailler de bas en haut et voir des solutions qui seraient autrement impossibles à voir de haut en bas. Nous sommes impatients de continuer à améliorer notre modèle et à révéler la relation entre le cerveau et le système immunitaire. ”

Les autres auteurs incluent Monique Pena, Saeed Kasemzadeh, Lisa Mitchell, Amanda Marr, Daphne Quang, Sarah Stumpf et Clara Pike du Salk Institute. Johannes CM Schlaczynski, Addison J. Lana et Christopher K. Verre de l’Université de Californie, San Diego; Irene Santisteban de l’Université technique de Munich ; et Raghad Zaghal de l’Université hébraïque de Jérusalem.

Financement: Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (R01 AG056306, R01 AG057706, R01 AG056511, R01 AG061060, R01 NS108034, U19 NS123719, NCI CCSG : P30 014195, NCI CCSG : P30 014195), American Heart Association et Paul G. . Le Allen Frontiers Group (subvention 19PABHI34610000), la Brain and Behavior Research Foundation (27685 et 30421), la German Research Foundation (500300695), la Milky Way Research Foundation et Annette C. Merle Smith et la Fondation Robert et Mary Jane Engman, Organisation européenne de biologie moléculaire (ALTF 1214-2014), Human Frontiers Science Program (LT001074/2015), Conseil européen de la recherche, Chapman Foundation, JBP Foundation et Helmsley Charitable Trust.

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À propos de cette recherche dans Neuroscience News

auteur: Salik Télécom
source: Institut Salik
communication: Salik Telecom – Institut Salik
image: Image créditée à Neuroscience News

Recherche originale : libre accès.
« Un modèle neuroorganoïde in vivo pour étudier les phénotypes de la microgliePar Rusty Gage et al. cellule


un résumé

Un modèle neuroorganoïde in vivo pour étudier les phénotypes de la microglie

Points forts

  • Organes cérébraux implantés d’oxygène tels que in vivo Plateforme d’étude de la microglie humaine (hMGs)
  • Les hMG acquièrent et assument des signatures transcriptionnelles spécifiques à l’homme in vivoComme les identités
  • Les hMG sont impliquées dans la surveillance de l’environnement du cerveau humain et dans la réponse aux perturbations
  • Un modèle dérivé du patient révèle une réponse immunitaire induite par l’environnement cérébral dans l’autisme

résumé

Les microglies sont des macrophages résidents du cerveau qui jouent un rôle essentiel dans le développement du cerveau, l’homéostasie et la maladie. Cependant, à ce jour, la capacité à modéliser les interactions entre l’environnement cérébral humain et la microglie est très limitée.

Pour pallier ces limitations, nous avons développé un in vivo Une approche de transplantation qui nous permet d’étudier la microglie humaine (hMG) fonctionnellement mature fonctionnant dans un modèle d’organoïde et d’angiogenèse du cerveau humain physiologiquement pertinent (iHBO).

Nos données montrent que les hMG résidant dans les organites acquièrent des signatures transcriptionnelles spécifiques à l’homme qui sont très similaires in vivo homologues. in vivo L’imagerie à deux photons révèle que les hMG sont activement impliquées dans la surveillance de l’environnement cérébral humain, la réaction aux blessures locales et la réponse aux signaux inflammatoires systémiques.

Enfin, nous montrons que les iHBO implantables développés ici offrent une opportunité sans précédent d’étudier les phénotypes fonctionnels de la microglie dans la santé et la maladie et fournissent des preuves expérimentales d’une réponse immunitaire induite par l’environnement cérébral dans un modèle d’autisme spécifique au patient avec macrocéphalie.

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